特别策划 | 2019年度蛋白质组学领域华人学者CNS文章精选
不久前我们回顾了2019年度蛋白质组学领域的精选研究，在过去的一年里，数十篇蛋白质组学相关的研究应用见刊于CNS等顶级期刊，为生命科学与精准医学领域增添了浓墨重彩的一笔（详情请点击：硕果累累，2019年蛋白质组学精华研究盘点）。
更加让人振奋的是，过去的几年，随着我国科研人员的不懈努力，再加上国家对蛋白质组学研究的稳步支持，中国蛋白质组学研究实现了跨越式的发展，高水平的研究论文层出不穷。今天，编者精选了2019年度，国内外华人学者在Cell、Science、Nature发表的蛋白质组与蛋白质修饰组学研究成果，以飨读者。排序按照发表时间，不分先后。
中国人类蛋白质组计划发现肝癌精准治疗新靶点：
Proteomics identifies therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma
这项工作是“中国人类蛋白质组计划”（ Chinese Human Proteome Project ，CNHPP，该计划于2014年启动）背景下的一项重要的标志性成果，也是蛋白质组学驱动的精准医学新时代的一个新的开始。在这一研究的引领下，未来通过该手段或许会在不同种类的恶性肿瘤中寻找到更多合适的靶向治疗策略。
南方科技大学田瑞军组整合蛋白质组学研究揭示胰腺癌治疗新靶点：
Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring
2019年4月17日，国际知名期刊Nature在线发表了南方科技大学田瑞军教授课题组与美国加州索尔克生物学研究所等多家单位合作在胰腺癌诊断和治疗方面的突破性研究成果。研究通过整合的蛋白质组学研究，发现白血病抑制因子（LIF）是介导胰腺星状细胞和胰腺癌细胞信息传递的关键旁分泌因子，降低LIF能够显著的延缓肿瘤细胞的发展进程。
为了全面研究PSCs和PCCs之间的旁分泌信息传递，作者通过整合酪氨酸磷酸化蛋白质组、分泌蛋白质组以及免疫沉淀-质谱（IP-MS）等方法，发现白血病抑制因子（LIF）是一个关键的旁分泌效应因子。LIF阻断剂联合吉西他滨（Gem）用药，能显著增加PCCs的化学敏感性，以及促进PCCs的凋亡，从而延长PDAC小鼠的生存期。研究不但揭示了LIF在PDAC发展进程中的关键作用，并且能够作为有效的治疗靶点和循环标志物，具有较大的医学转化潜力。
整合的蛋白质组学分析证实LIF是PDAC发展过程中一个关键的旁分泌因子
贝勒医学院章冰团队首次报道结肠癌大样本队列的蛋白基因组学研究
Proteogenomic Analysis of Human Colon Cancer Reveals New Therapeutic Opportunities
2019年4月25日，国际著名期刊Cell发布了贝勒医学院的章冰教授等合作团队的最新研究成果。研究首次对结直肠癌的蛋白基因组进行了详尽的分析，揭示了新的生物标记物，药物靶标和肿瘤抗原。蛋白质组学和磷酸化修饰组学发现肿瘤经典研究蛋白Rb的磷酸化与结直肠癌的增殖凋亡密切关联，为未来结直肠癌的临床治疗提供新思路。
本篇研究是首次针对结肠癌大样本队列的蛋白基因组学研究，通过对来自110个结直肠癌病人的肿瘤样本、临近正常组织（NATs）和血液样本的蛋白组以及磷酸化修饰组分析，揭示了新的生物标记物，药物靶标和肿瘤抗原。磷酸化修饰组学结果表明Rb蛋白的磷酸化与结肠癌增殖，以及细胞凋亡的减少有关，解释了为何这一经典的肿瘤抑制蛋白在结肠癌中水平会出现上升，并表明靶向Rb蛋白磷酸化有望成为新型治疗思路。
同时，蛋白质组学结果进一步揭示了免疫细胞浸润和代谢重编程与肿瘤的密切关联。本文蛋白基因组学研究对后续类似的科学研究具有非常重要的参考和指导意义，同时也为生物标记物的发现以及临床治疗提供新思路。
樊嘉/周虎/高大明团队合作报道HBV相关肝癌蛋白基因组最新研究
Integrated Proteogenomic Characterization of HBV Related Hepatocellular Carcinoma
2019年10月3日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、中国科学院上海药物研究所周虎研究员及中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明研究员合作团队在Cell上发文，研究者对159例 CHCC-HBV和配对癌旁肝组织样本展开了基因组学、转录组学、蛋白质组学、磷酸化修饰组学等多个角度的研究，完整地揭示了肝癌肿瘤细胞的分子特性，全面解析了肝癌的发生和发展机制，为肝癌的精准分型、个体化治疗和预后判断提供了新的思路和重要指导意义。
本篇研究是首次针对中国人群大队列HBV感染相关的HCC的蛋白基因组学研究，作者通过对159例肝癌组织和临近癌旁组织进行了系统性的基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸化修饰组学的分析，较为完整地揭示了肝癌肿瘤细胞的分子特性。值得一提的是，通过蛋白质组学和磷酸化修饰组学可以将CHCC-HBV分为三个亚型并且与预后显著相关，蛋白分型和mRNA分型相比可以提供更好的预后，这充分展示了蛋白质组学研究的优越性。后续工作进一步鉴定和验证了PYCR2和ADH1A这两个蛋白质组学预后生物标志物，揭示了其潜在的临床预后指示应用价值。
芝加哥大学赵英明组报道全新组蛋白乳酸化修饰，调控癌症和炎症等疾病
Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation
2019年10月23日，芝加哥大学赵英明教授课题组、Lev Becker教授课题组在国际顶级学术期刊Nature以research article的形式在线发表论文，报道了最新发现的组蛋白赖氨酸乳酸化修饰（Lactylation）及其功能。研究发现，代谢过程中积累的乳酸可以作为前体物质导致组蛋白赖氨酸发生乳酸化修饰，并参与细菌感染的M1巨噬细胞的稳态调控。
研究者运用质谱技术鉴定了组蛋白乳酸化新修饰，并通过同位素代谢标记技术以及多种体内外实验验证了该修饰广泛存在。在模拟细菌感染的模型中，研究者证明M1巨噬细胞极化后期，组蛋白乳酸化修饰增多促进参与损伤修复过程稳态基因的表达。同时，作者比较了组蛋白乳酸化和乙酰化修饰的动态调控，发现乳酸化标记到组蛋白的时间相对更晚，提示这两种修饰可能存在不同的调控方式。进一步，作者提出了“lactate timer”这个全新的工作模型，即组蛋白乳酸化修饰与稳态基因、炎症相关基因表达的动态调控。
图6. 表观遗传调控新发现-组蛋白乳酸化修饰
蛋白基因组学深度揭示肾透明细胞癌特征
Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma
2019年10月31日，Cell在线发表了西奈山伊坎医学院的王培、约翰霍普金斯大学的Hui Zhang等研究团队合作成果，运用系统的蛋白基因组学方法对肾透明细胞癌和相应的NAT进行全面分析，深度揭示肾透明细胞癌病理特征。
肾细胞癌（ccRCC）是世界十大常见的癌症之一，为了阐明驱动ccRCC的功能模块失调，作者对未经处理的ccRCC和配对的正常邻近组织样本进行了全面的基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组学表征。蛋白质组学的整合识别了受基因组改变影响的细胞机制的蛋白质失调：包括氧化磷酸化相关的代谢、蛋白质翻译过程和磷酸化信号模块。
为了评估单个肿瘤中的免疫浸润程度，作者还鉴定了微环境细胞特征，该特征描绘了四种以独特的细胞途径为特征的基于免疫的ccRCC亚型。这项研究报告了ccRCC的大规模蛋白质组学分析，以识别基因组改变的功能影响，并为基于ccRCC病理生物学的合理治疗选择提供了证据。
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